Systemic lupus erythematosus (SLE)

Systemic lupus erythematosus (SLE) adalah penyakit multisistem yang disebabkan oleh kerusakan jaringan akibat deposisi immune complex . Terdapat spektrum manifestasi klinis yang luas dengan remisi dan eksaserbasi. Respons imun patogenik mungkin berasal dari pencetus lingkungan serta adanya gen tertentu yang rentan.

Dari berbagai penelitian epidemiologik terlihat bahwa angka kejadian penyakit ini semakin meningkat dengan nyata, sebagian mungkin karena bertambah baiknya pemahaman dokter mengenai cara-cara mengdiagnosis SLE. Meskipun harapan hidup penderita SLE di negara-negara barat semakin baik, tetapi di negara berkembang termasuk Indonesia, ternyata masih belum memuaskan

Patogenesis SLE sampai sekarang belum dipahami secara tuntas, meski jelas hal ini berhubungan dengan hilngnya toleransi diri (self tolerance), yang mengakibatkan terbentuknya autoantibody dan selanjutnya menyebabkan kerusakan jaringan. Lebih jauh lagi diketahui bahwa kerusakan jaringan itu tidak hanya diperantai oleh immune complex, tetapi juga oleh sel T, sitokin, kemokin serta molekul radikal oxygen teraktivasi dan produk-produk dari aktivasi komplemen.

Penatalaksanaan SLE tetap merupakan masalah karena sampai saat ini belum ada penamganan yang menghasilkan penyembuhan secara total, dapat terjadi eksaserbasi  setelah masa stabil beberapa bulan dan juga efek samping pengobatan.

KLASIFIKASI

SLE adalah salah satu dari beberapa jenis lupus (tabel 1). Jenis lain adalah lupus kutaneus (dikoid) kronik, lupus karena obat, lupus kutaneus subakut, dan lupus neonatal. Penderita dengan gambaran seperti lupus, tetapi tidak memenuhikriteria biasanya didiagnosa sebagaai undiferentiented connective tissue disease (UCTD).

Tabel 1. tipe lupus Erytematous (koopman, 2000)

1.	Systemik lupus erytematous (SLE)
2.	Chronik cutaneus (discoid) lupus (CLE)
3.	Subacute cutaneus lupus erytematous (SCLE)
4.	Drug-induced lupus erytematous (DILE)
5.	Neonatal lupus erytematous

Terdapat 14 kriteria untuk SLE,diagnosa dapat ditegakkan jika mempunyai 4 kriteria atau lebih.Pada tahun 1982, kriteria ini di revisi menjadi hanya 11 item. Tahun 1997 kriteria ini juga mengalami  revisi pada kriteria yang ke-10 yaitu adanya sel LE tidak lagi digunakan sebagai salah satu kriteria.

Kriteria SLE dari ARA, tahun 1997:

1. Malar rash.
2. Discoid rashi.
3. Fotosensitivitas
4. Ulkus oral
5. Arthritis .
6. Serositis.
7. Gangguan Renal .
8. Kelainan neorologis.
9. Kelainan hematologis.
10. Kelainan imunologis.
11. Antibodi antinuclear .

Penderita dikatakan mempunyai SLE jika terdapat minimal 4 kriteria terpenuhi, baik secara bersamaan ataupun simultan, selama observasi.

Kriteria diagnosis lupus menurut ACR (American College of Rheumatology)*

No	Kriteria	Definisi
1	Bercak malar (butterfly rash)	Eritema datar atau menimbul yang menetap di daerah pipi, cenderung menyebar ke lipatan nasolabial
2	Bercak diskoid	Bercak eritema yang menimbul dengan adherent keratotic scaling dan follicular plugging, pada lesi lama dapat terjadi parut atrofi
3	Fotosensitif	Bercak di kulit yang timbul akibat paparan sinar matahari, pada anamnesis atau pemeriksaan fisik
4	Ulkus mulut	Ulkus mulut atau nasofaring, biasanya tidak nyeri
5	Artritis	Artritis nonerosif pada dua atau lebih persendian perifer, ditandai dengan nyeri tekan, bengkak atau efusi
6	Serositif	a. Pleuritis Riwayat pleuritic pain atau terdengar pleural friction rub atau terdapat efusi pleura pada pemeriksaan fisik atau b. Perikarditis Dibuktikan dengan EKG atau terdengar pericardial friction rub atau terdapat efusi perikardial pada pemeriksaan fisik
7	Gangguan ginjal	a. Proteinuria persisten > 0,5 g/hr atau pemeriksaan +3 jika pemeriksaan kuantitatif tidak dapat dilakukan atau b. Cellular cast : eritrosit, Hb, granular, tubular atau campuran
8	Gangguan saraf	Kejang Tidak disebabkan oleh obat atau kelainan metabolik (uremia, ketoasidosis atau ketidakseimbangan elektrolit) atau Psikosis Tidak disebabkan oleh obat atau kelainan metabolik (uremia, ketoasidosis atau ketidakseimbangan elektrolit)
9	Gangguan darah	Terdapat salah satu kelainan darah Anemia hemolitik à dengan retikulositosis Leukopenia à < 4000/mm3 pada >  1 pemeriksaan Limfopenia à < 1500/mm3 pada >  2 pemeriksaan Trombositopenia à < 100.000/mm3 tanpa adanya intervensi obat
10	Gangguan imunologi	Terdapat salah satu kelainan Anti ds-DNA diatas titer normal Anti-Sm(Smith) (+) Antibodi fosfolipid (+) berdasarkan kadar serum IgG atau IgM antikardiolipin yang abnormal antikoagulan lupus (+) dengan menggunakan tes standar tes sifilis (+) palsu, paling sedikit selama 6 bulan dan dikonfirmasi dengan ditemukannya Treponema palidum atau antibodi treponema
11	Antibodi antinuklear	Tes ANA (+)

*Empat dari 11 kriteria positif menunjukkan 96% sensitivitas dan 96% spesifisitas

PATOGENESIS

Terjadinya SLE dimulai dengan interaksi antara gen yang rentan serta faktor lingkungan yang menyebabkan terjadinyaa respons imun yang abnormal. Respon tersebut terdiri dari pertolongan sel T hiperaktif pada sel B yang hiperaktif pula, dengan aktivasi poliklonal stimulasi aantigenik spesifik padaa kedua sel tersebut. Pada penderita SLE mekanisme yang menekan respon hiperaktif seperti itu, mengalami gangguan. Hasil dari respon imun abnormal tersebut adalah produksi autoantibody dan pembentukan immune complex. Subset patogen autoantibody dan deposit immune complex dijaringan serta kerusakan awal yang ditimbulkannya merupakan karakteristik SLE.

Antigen dari luar yang akan di proses makrofag akan menyebabkan berbagai keadaan seperti : apoptosis,aktivasi atau kematian sel tubuh,sedangkan beberapa antigen tubuh tidak dikenal(self antigan) contoh: nucleosomes,U1RP,Ro/SS-A.Antigen tersebut diproses seperti umumnya antigen lain oleh makrofag dan sel B.Peptida ini akan menstimulasi sel T dan akan diikat sel B pada receptornya sehingga menghasilkan suatu antibody yang merugikan tubuh.Antibody yang dibentuk peptida ini dan antibody yang terbentuk oleh antigen external akan merusak target organ (glomerulus,sel endotel,trombosit).Disisi lain antibody juga berikatan dengan antigennya sehingga terbentuk immune complex yang merusak berbagai organ bila mengendap.

Perubahan abnormal dalam system imun tersebut dapat mempresentasikan protein RNA,DNA dan phospolipid dalam system imun tubuh.Beberapa autoantibody dapat meliputi trombosit dan eritrosit karena antibody tersebut dapat berikatan dengan glycoprotein II dan III di dinding trombosit dan eritrosit.Pada sisi lain antibody dapat bereaksi dengan antigen cytoplasmic trombosit dan eritrosit yang menyebabkan proses apoptosis.

Peningkatan immune complex sering ditemukan pada SLE dan ini menyebabkan kerusakan jaringan bila mengendap.Immune complex juga berkaitan dengan complemen yang akhirnya menimbulkan hemolisis karena ikatannya pada receptor C3b pada eritrosit.

Kerusakan pada endotel pembuluh darah terjadi akibat deposit immune complex yang melibatkan berbagai aktivasi complemen ,PMN dan berbagai mediator inflamasi.

Keadaan-keadaan yang terjadi pada cytokine pada penderita SLE adalah ketidakseimbangan jumlah dari jenis-jenis cytokine.Keadaan ini dapat meningkatkan aktivasi sel B untuk membentuk antibody.

Berbagai keadaaan pada sel T dan sel B yang terjadi pada SLE :

Sel T  :

-Lymphopenia

-Penurunan sel T suppressor

-Peningkatan sel T helper

-Penurunan memory dan CD4

-Penurunan aktivasi sel T suppressor

-Peningkatan aktivasi sel T helper

Sel B :

-Aktivasi sel B

-Peningkatan respon terhadap cytokine.

Bagian  terpenting dari patogenesis ini ialah terganggunya mekanisme regulasi yang dalam keadaan normal mencegah autoimunitas.

GEJALA KLINIS

Onset penyakit dapat spontan atau didahului factor presipitasi seperti kontak dengan sinar matahari,infeksi,obat,penghentian kehamilan,trauma fisik/psikis.Setiap serangan biasanya didahului gejala umum seperti demam,malise,kelemahan,anorexia,berat badan menurun,iritabilitas.Demam ialah manifestasi yang paling menonjol kadang-kadang dengan menggigil.

Manifestasi kulit berupa butterfly appearance.Manifestasi kulit yang lain berupa lesi discoid,erythema palmaris,periungual erythema,alopecia.Mucous membran lession cenderung muncul pada periode exacerbasi.pada 20% penderita juga didapatkan fenomena Raynaud.

Manifestasi gastrointestinal berupa nausea,diare,GIT discomfort.Gejala menghilang dengan cepat bila manifestasi sistemiknya diobait dengan adekuat.Nyeri GIT mungkin disebabkan peritonitis sterildan arteritis pembuluh darah kecil mesenterium dan usus yang mengakibatkan ulserasi usus.Arteritis juga dapat menimbulkan pancreatitis.

Manifestasi muskuloskeletal berupa athralgia,myalgia,myopathi.

Joint symptoms dengan atau tanpa aktif sinovitis ada pada 90% penderita.Atritis cenderung menjadi deformasi,dan gambaran ini hampir selalu tidak didapatkan pada pemeriksaan radiografi.

Manifestasi ocular ,termasuk conjungtivitis,fotofobia,transient atau permanent monooculr blindness dan pandangan kabur.Pada pemeriksaan fundus dapat juga ditemukan cotton-wool spots pada retina(cytoid bodies).

Pleurisi , pleural effusion , bronchopneumonia , pneumonitis sering dijumpai.Pleural effusion unilateral ringan lebih sering dijumpai daripada bilateral.Mungkin didapatkan sel LE pada cairan pleura.Pleural effusion menghilang dengan terapi yang adekuat.Restriktif pulmonary disease juga mungkin dijumpai.

Manifestasi di jantung dapat berupa cardiac failure akibat dari micarditis dan hipertensi.Cardiac aritmia juga sering dijumpai.Valvular incompetence yang sering dijumpai adalah mitral regurgitasi.

Vasculitis pada percabangan mesenterica sering muncul dan dihubungkan dengan polyarteritis nodusa ,termasuk ditemukan adanya aneurysma pada percabangannya.Abdominal pain (setelah makan),illeus,peritonitis,perforasi dapat terjadi.

Komplikasi neurologis bermanifestasi sebagai perifer dan central berupa psikosis,epilepsi,sindroma otak organik ,periferal dan cranial neuropathies,transverse myelitis,stroke.Depresi dan psikosis dapat juga akibat induksi dari obat kortikosteroid.Perbedaan antara keduanya dapat diketahui dengan menurunkan atau menaikan dosis steroid.Psikosis lupus membaik bila dosis steroid dinaikan,dan pada psikosis steroid membaik bila dosisnya diturunkan.

Komplikasi  renal berupa glomerulonefritis dan gagal ginjal kronik.Manifestasi yang paling sering berupa proteinuria.Histopatologi lesi renal bervariasi mulai glomerulonefritis fokal sampai glomerulonfritis membranoploriferatif difus.Keterlibatan renal pada SLE mungkin ringan dan asimtomatik sampai progresif dan mematikan.Karena kasus yang ringan semakin sering dideteksi ,insidens yang bermakna semakin menurun.Ada 2 macam kelainan patologis pada renal berupa nefritis lupus difus dan nefritis lupus membranosa.Nefritis lupus difus merupakan manifestasi terberat.Klinis berupa sebagai sindroma nefrotik,hipertensi,gagal ginjal kronik.

Adenopathi menyeluruh dapat ditemukan,terutama pada anak-anak,dewassa muda,dan kulit hitam.Splenomegali terjadi pada 10% penderita.Secara histologis lien menunjukan fibrosis periarterial(onion skin lesion).

Hepatomegali mungkin juga dapat ditemukan ,tetapi jarang disertai icterus.

Kelenjar parotis dapat membesar pada 6% kasus SLE.

Pada Drug Induce Lupus Erythematosus kelainan pada ginjal dan SSP jarang ditemukan.Anti Ds-DNA,hipocomplementemia serta complex immune juga jarang ditemukan.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan :

1.Hematologi

Ditemukan anemia,leukopenia,trombocytopenia.

2.Kelainan imunologi

Ditemukan ANA,Anti-Ds-DNA,rheumatoid factor,STS false positive,dan lain-lain.

ANA sensitive tapi tidak spesifik untuk SLE.Antibody double-stranded DNA(Anti-Ds DNA) dan anti-Sm spesifik tapi tidak sensitive.Depresi pada serum complement(didapatkan pada fase aktif)dapat berubah menjadi normal pada remisi.Anti-Ds DNA juga berhubungan dengan aktivitas daripada perjalanan penyakit SLE ,tetapi anti-Sm tidak.

Suatu varietas antibody antinuclear lain dan juga anticytoplasmic (Ro,La,Sm,RNP,Jo-1)berguna secara diagnostik pada penyakit jaringan ikat dan kadang ditemukan pada SLE dengan negatif ANA.

Serologi Tes Siphillis false positive dapat ditemukan 5-10% penderita.Mereka disertai antikoagulan lupus,yang manifestasi sebagai perpanjangan Partial Thrombiplastin(PTT).

Kadar complemen serum menurun pada fase aktif dan paling rendah kadarnya pada SLE dengan nefritis aktif.

Urinalisis dapat normal walaupun telah terjadi proses pada ginjal.Untuk menilai perjalanan SLE pada ginjal dilakukan biopsy ginjal dengan ulangan biopsy tiap 4-6 bulan.Adanya silinder eritrosit dan silinder granuler menandakan adanya nefritis yang aktif.

Berikut tabel dibawah, jenis autoantibody yang berperan dalam SLE dan prevalensinya.

Autoantibody pada penderita SLE.

	Incidence %	Antigen detected	Clinical importance
Antinuclear antibodies	98	Multiple nuclear	Substrat sel manusia lebih sensitive dari murine. Pemeriksaan negatif yang berturut-turut menyingkirkan SLE.
Anti-DNA	70	DNA(ds)	Spesifik untuk SLE;Anti-ssDNA tidak.Titer yang tinggi berkorelasi dengan nephritis dan tingkat aktivitas SLE.
Anti-Sm	30	Protein complexed to 6 species or small nuclear RNA	Spesifik untuk SLE.
Anti-RNP	40	Protein complexed to U1RNA	Titer tinggi pada sindrom dengan manifestasi polimyositis,scleroderma,lupus dan mixed connective tissue disease.Jika + tanpa anti-DNA,resiko untuk nephritis rendah.
Anti-Ro(SS-A)	30	Protein complexed to y1-y5 RNA.	Berhubungan dengan Sjorgen’s Syndrome,subacute cutaneus lupus,inherited C’ deficiencies,ANA-negative lupus,lupus in eldery,neonatal lupus,congenital heart block.Dapat menyebabkan nephritis.
Anti-La(SS-B)	10	Phosphoprotein	Selalu berhubungan dengan anti-Ro.Resiko nephritis rendah bila +.Berhubungan dengan Sjorgen’s Synd.
Antihistone	70	Histones	Lebih banyak pada drug induced lupus(95%) daripada spontaneous lupus.
Antiphospholipid	50	Phospholipid	3 tipe- lupus anticoagulan(LA),anticardiolipin(aCL),dan false-positive test for syphilis(BFP).LA dan aCL berhubungan dengan clotting,fetal loss,thrombocytopenia,valvular heart disease.Antibodi pada β2-glycoprotein I bagian dari grup ini.
Antierythrocyte	60	Erythrocyte	Jumlah sedikit dari antibody ini dapat mrnnyebabkan hemolisis.
Antiplatelet	30	Platelet surface + cytoplasma	Berhubungan dengan thrombocytopenia pada 15% penderita.
Antilymphocyte	70	Lymphocyte surface	Kemungkinan berhubungan dengan leukopenia dan abnormal fungsi sel T.
Antiribosomal	20	Ribosomal P protein	Berhubungan dengan psikosis atau depresi dengan CNS SLE.

	ANA	Anti-Native DNA	Rheumatoid Factor	Anti-Sm	Ani-SS-A	Anti-SS-B	Anti SCL-70	Anti Centromere	Anti-Jo-1	ANCA
Rheumatoid Arthritis	30-60	0-5	72-85	0	0-5	0-2	0	0	0	0
SLE	95-100	60	20	10-25	15-20	5-20	0	0	0	0-1
Sjorgen Syndrome	95	0	75	0	60-70	60-70	0	0	0	0
Diffuse scleroderma	80-95	0	25-33	0	0	0	33	1	0	0
Limited scleroderma(CREST syndrome)	80-95	0	33	0	0	0	20	50	0	0
Polymiositis	80-95	0	33	0	0	0	0	0	20-30	0
Wegener’s granulomatosis	0-15	0	50	0	0	0	0	0	0	93-96