Penggolongan dan Mekanisme Obat DM

Dalam penanggulangan diabetes, obat hanya merupakan pelengkap dari diet. Obat hanya perlu diberikan bila pengaturan diet secara maksimal tidak berhasil mengendalikan kadar gula darah. Secara garis besar pengobatan farmakologi diabetes melitus dibagi menjadi dua, yaitu :

2.1 Insulin
§ Mekanisme Kerja
Insulin merupakan hormon anabolik dan antikatabolik. Insulin berperan dalam metabolisme protein, karbohidrat, dan lemak. Insulin yang diproduksi secara endogen dipecah dari peptida proinsulin yang lebih besar di sel beta pankreas ke peptida aktif dari insulin dan peptida-C, yang dapat digunakan sebagai tanda dari produksi insulin endogen. Semua preparat insulin yang dijual mengandung hanya peptida insulin yang aktif.

§ Karakteristik.
Karakteristik yang umum digunakan untuk mengkatagorikan insulin termasuk sumber, kekuatan, onset, dan durasi aksi. Sebagai tambahan, insulin bisa dikarakterisasi sebagai analog, didefinisikan sebagai insukin yang mempunyai asam amino di dalam molekul insulin yang dimodifikasi untuk menghasilkan fisikokimia dan sifat farmakokinetika yang menguntungkan.
§ Jenis-jenis insulin yang digunakan dalam pengobatan

jenis insulin yang dimurnikan
tahun 1971, ketika insulin jenis “puncak tunggal” dan mono komponen mulai dikenal, Alloway Bressler mulai meneliti hubungan insulin jenis ini dengan terjadinya lipoatropi insulin, alergi insulin, hipertrofi insulin dan diabetes yang labil.
insulin puncak tunggal
insulin puncak tunggal adalah insuli yang dengan kromatografi gel memakai Sephandex G-50 dalam asam asetat 1 molar hanya menghasilkan 1 puncak. Perbedaannya dengan insulin lain yang diyemukan sebelum tahun 1970 adalah pengurangan jumlah molekul besar yang tampak sebagai puncak A dan puncak B sehingga tinggal puncak C saja. Pada pemeriksaan dengan disc gel electrophorese ditemukan bahwa selain insulin dengan puncak C ini, masih ada sejmlah kecil deamino insulin dan arginin insulin yang merupakan hasil antara yang berasal dari perubahan prounsulin manjadi insulin.
Insulin yang sangat dimurnikan
Insulin yang sanagt dimurnikan (highly purified) adalah insulin babi yang melalui proses pemurnian lebih lanjut dengan cara kombinasi kromatografi gel da pertukaran ion. Decret menmukan pasien-pasien yang diobati dengan insulin kerja panjang yang sangat dimurnikan dan berasal dari abi, mempunyai kadar antibody terhadap insulin lebih sedikit secara bermakna, disbanding insulin yang dimuurnikan biasa. Daya imunogenitasnya pada manusia bergantung pada jumlah proinsulin dan bahan-bahan lain yang menyebabkan kristal insulin tidak murni. Kalendorf, menemukan bahwa proinsulin akan hilang dalam serum pasien yang pengobatannya dialihkan menjadi insulin yang sangat dimurnikan, dan titer antibody terhadap insulinpun turun.
Insulin monokomponen
Insulin monokomponen adalah insulin puncak tunggal yang dimurnikan lebih lanjut oleh DEAE selulosa kromatografi dan sephandex G-50 kromatografi. Schlichtkrull, menyatakan bahwa insulin jenis ini mempunyai kemurnian 99,5 %, dan ternyata penyelidikan pada binatang memperlihatkan insulin ini tidak bersifat antigenic.

Human insulin
Insulin human ini dapat diproduksi melalui cara modifikasi kimiawi insulin yag berasal dari babi (semesintetik) yaitu dengan melakukan reaksi trans-peptidase pad insulin babi, dimana residu alanin no 30 pada rantai B digantikan ster treonin. Ester ini kemudian dimurnikan, dikonversi menjadi insulin human. Atau dengan cara lain yang lebih sering dipakai yaitu memakai E.coli atau Baker’s yeast (Sacharomyces cerevisiae) memakai tehnik rekombinan DNA (biosintetik). Mempunyai awal kerja yang lebih cepat, puncak dan lama kerja lebih singkat jika dibandingkan dengan insulin sapi

§ Jenis insulin berdasarkan lama kerjanya,
a. Insulin kerja singkat
contohnya insulin regular (kristal zink insulin, CZI). Saat ini dikenal 2 macam insulin CZI yaitu dalam bentuk asam dan netral. CZI merupakan suatu larutan yang mengandung zink yang diperlukan dalam proses pemurnia dan kristalisasi. Bentuk asam mempunyai titik isoelektris (pH dimana daya larut minimal) 5,3 dan bentuk netral mempunyai pH 7,4. karena itu insulin jenis ini sangat mudah larut dalam caira tubuh dan dapat diabsorpsi dengan ceoat dari tempat suntikan. Insulin jenis ini sebaiknya diberikan 30 menit sebelum makan untuk mendapatkan efek kontrol glukosa postprandial yang optimal dan untuk mencegah hipoglikemia-yang-tertunda sesudah makan. Mencapai puncak setelah 1-3 jam dan mempunyai efek sampai 8 jam. Insulin netral dipakai sebagai insulin yang diberikan secara intavena atau melalui infuse.
Insulin regular U-500 mempunyai onset-yang-tertunda dan membutuhkan dosis yang lebih rendah dibandingkan dengan insulin U-100. penambahan protamin (NPH, NPL, suspensi protamin aspart) atau zinc berlebihan (insulin lente atau ultralente) akan menunda onset, peak, dan durasi aksi dari insulin. Variabilitas dari absorpsi, inkonsistensi suspensi insulin oleh pasien maupun tenaga kesehatan saat menyiapkan dosis bisa mengakibatkan respon glukosa yang labil.
Waktu paruh injeksi IV insulin regular adalah 9 menit. Oleh karena itu durasi aksi injeksi IV tunggal adalah pendek, dan perubahan kecepatan insulin akan mencapai keadaan tunak dalam 45 menit. Farmakokinetika sediaan IV insulin soluble lainnya (lispro, aspart, glulisine, dan bahkan glargine) ternyata sama denga regular insulin, tetapi mereka tidak mempunyai keuntungan yang lebih dibandingkan insulin regular selain harganya yang lebih mahal.
Insulin lispro dan Insulin aspart adalah analog insulin yang diproduksi berdasarkan modifikasi dari molekul insulin manusia. Kedua insulin ini lebih cepat diabsorpsi dengan durasi efek yang lebih singkat dari insulin reguler. Hal ini mempermudah pemberian obat yaitu sebelum makan (dibandingkan 30 menit sebelum makan), efikasi yang lebih baik dalam menurunkan kadar glukosa darah sesudah makan dariada insulin reguler pada pasien DM tipe 1, dan meminimalisasi hipoglikemia-yang-tertunda sesudah makan.

b. Insulin kerja menengah
Merupakan hasil penelitia jangka panajang modifikasi insulin verja sedang dan merupakan campuran antara PZI (Protamina Zink Insuline)dan CZI. Dapat diberikan sebagai dosis tunggal. NPH merupakan insulin dan protamine yang berada pada kadaan stokiometri sehingga cristal yang terbentuk tidak menyisakan bentuk aslinya. Insulin tipe-tipe ini mempunyai keuntungan PZI. ).
Monotard/Lente
Dengan mengubah pH, campuran insulin dengan zink dalam jumlah besar dapat diubah menjadi bentuk cristal amorf atau mikrokristal. Awal kerjanya berbanding terbalik dengan besar cristal. Monotard sama dengan lente tapi dibuat dari páncreas babi. Awal verja 1,5-2,5 jam dan mempunyai lama verja sampai kira-kira 24 jam.
NPH dan insulin Lente berdurasi sedang, dan insulin Ultralente berdurasi panjang. Variabilitas dalam absorpsi, pemberian preparat yang tidak konsisten kepada pasien, dan perbedaan sifat farmakokinetik dapat menyebabkan respon glukosa yang labil, hipoglikemia nokturnal, dan hiperglikemia saat puasa.

c. Insulin kerja panjang
Dimosdifikasi dengan menambah protamin untuk mengubah efek kerjanya. Campuran insulin protamin diabsorpsi dengan lambat dari tempat suntikan sehingga efek kerjanya menjadi lebih panjang. Contoh PZI.
Insulin glargine adalah insulin manusia yang berdurasi panjang dan tidak mempunyai efek maksimum yang dikembangkan untuk meniadakan kekurangan dari insulin durasi sedang dan durasi panjang lainnya. Hasil Insulin glargine adalah hipoglikemia nokturnal lebih sedikit terjadi daripada pemberian insulin NPH sesaat sebelum tidur malam pada pasien DM tipe 1.

d. Insulin Ifasik
Insulin yang sudah dicampur seperti mixtard 30/70 yang mengandung 30 % regular dan 70 % isopan. Awal kerjanya dan kekuatannya tergantung dari proporsi komponen insulin kerja cepatnya, sedang lama kerjanya sampai 24 jam.
Farmakokinetika produk insulin inhalasi yang sedang dalam pengembangan ternyata mirip dengan preparat insulin durasi-cepat.
§ Kekuatan Insulin
Pada saat ini, insulin dupasarkan dalam kemasan flakon 10 ml dengan konsentrasi 40 dan 100 unit/ml (U-40, U-100) dan kemasan 1,5 cc dalam penfil (untuk novopen) dengan konsentrasi 100 U/ml.

§ Farmakokinetika.
Macam-macam jalur pemberian insulin;
1. Subkutan.
Absorbsi setelah pemberian insulin subkutan bervariasi dan bergantung pada lokasi penyuntikan dan variasi individu.Pemberian insulin subkutan terus menerus memberikan hasil yang memuaskan untuk pengendalian keadaan diabetes.
2. Intravena
Insulin yang diberikan secara intravena akan bekerja cepat, 2-5 menit sesudah pmberiaannya sesudah akan tampak efek penurunan glukosa darah. Pada keadaan ketoasidosis diabetik diperlukan insulin 1-2 mU/kg bb/menit agar kadar dalam plasmanya kira-kira 100mU/dl. Untuk mempertahankan keadaan ini dilakukan usaha-usaha seperti pemberian insulin dosis keci intravena secara terus-menerus atau memberikanya emlalui infus dengan dosis 7,2 U/jam.
3. Intramuskular.
Secara intramuskular pemberiaan insulin kerja singkat ternyata mempunyai penyerapan 2 x lebih cepat dibandingkan suntikan subkutan. Menurut Guerra menemukan bahwa pada orang normal pemberian secara intramuskular akan menghasilkan kerja lebih cepat dan kadar lebih tinggi dibanding pemberian secara subkutan.
Peningkatan kecepatan penyerapan dapat dilakukan dengan melakukan pemanasan pada daerah suntikan, melakukan pemijatan pada daerah suntikan, melakukan kegiatan fisis dengan lengan /tungkai ang diberikan suntikan.
Kedalaman menyuntik:
Kedalama suntikan akan mempengarui absorpsi insulin. Suntikan tepat dibawah kulit (kedalam rete cutis)akan lebih cepat daripada jaringan lemak subkutis.
Konsentrasi Insulin
Insulin dengan konsentrasi 40 atau 100 U/ml tidak akan mempengaruhi absorpsi, tetapi insulin 10U/ml akan lebih cepat diabsorpsi daripada yang 500U/ml.

§ Dosis dan Cara Pemberian
Meningkatkan dosis insulin juga akan memperpenjang kerjanya. Telah diteliti bahwa peningkatan 0,1 U/kg (untuk 0,1-0,3 U/kg) lama kerjanya akan diperpanjang kira-kira 1 jam lamanya.
Dosis insulin untuk pasien dengan metabolisme glikosa yang berubah harus diukur secara individu. Pada DM tipe 1, rata-rata kebutuhan insulin harian adalah 0,5-0,6 unit/kg, dengan kurang-lebih 50% digunakan sebagai insulin basal dan sisanya 50% untuk menurunkan kadar gula darah sesudah makan. Selama honeymoon phase, dosis ini bisa menurun hingga 0,1-0,4 unit/kg. Selama penyakit akut atau adanya ketosis atau pada keadaan resistensi relatif insulin, dosis yang lebih tinggi (0,5-1 unit/kg) dibutuhkan. Pada pasien DM tipe 2, dibutuhkan dosis yang lebih tinggi (0,7-2,5 unit/kg) untuk pasien dengan resistensi insulin yang signifikan. Dosis sangat bervariasi tergantung reistensi insulin dan insulin oral yang diberikan bersama.

Hipoglikemia merupakan efek samping yang paling umum dari penggunaan insulin. Cara penanganannya adalah

- Glukosa (10-15 g) yang diberikan secara oral direkomendasikan untuk diberikan pada pasien yang sadar.

- Dekstrosa IV mungkin dibutuhkan oleh pasien yang hilang kesadaran.
- Glukagon, 1 g IM, merupakan cara penanganan pilihan saat pemberian IV tidak berhasil pada pasien yang hilang kesadaran.

§ Penyimpanan.
Insulin yang belum dibuka direkomendasikan untuk disimpan di lemari es (36°-46° F) sebelum digunakan. Tanggal kadaluarsa dari pabrik yang tertera pada kemasan insulin berlaku untuk insulin yang belum dibuka dan disimpan dalam lemari es. Sekali insulin digunakan, tanggal kadaluarsa tersebut bervariasi tergantung insulin dan alat pemberiannya. Tabel 2 memberikan data tanggal kadaluarsa untuk insulin yang disimpan pada suhu kamar (59°-86° F). Untuk alasan finansial, pasien dapat menggunakan insulin lebih lama dari tanggal kadaluarsanya, tetapi harus hati-hati terhadap kontrol gula darah dan gejala dari kerusakan insulin (menggumpal, mengendap, berubah warna, dll).

§ Beberapa informasi tentang insulin yang beredar di pasaran:
1. ACTRAPID HM/ ACTRAPID HM PEN FILL (Ferron/Novo Nordisk)
Komponen: Larutan netral dari monokomponen insulin manusia. Rekombinan DNA asli.
Indikasi: DM.
Dosis : Jika digunakan sebagai terapi tunggal, biasanya diberikan 3 x atau lebih sehari. Penfill SK, IV,1M. Harus digunakan dengan Novo pen 3 & jarum Nolvofine 30 G x 8 mm. Tidak dianjurkan untuk pompa insulin. Durasi daya kerja setelah injeksi SK: Onset ½ jam, puncak: 1-3 jam. Terminasi setelah 8 jam.
Kontrainsikasi: Hipoglikemia, insulinoma. Penggunaan pada pompa insulin.
Perhatian: Stres psikis, infeksi atau penyakit lain yg Imeningkatkan kebutuhan insulin. Hamil.
Efek Samping: Jarang, alergi & lipoatrofi.
Interaksi Obat: MAOI, alkohol, beta bloker meningkatkan efek hipoglikemik. Kortikosteroid, hormon tiroid, kontrasepsi oral, diuretik meningkatkan kebutuhan insulin.
Kemasan: Vial 40 ui/ml x 10ml (Rp88,000). 100 ui/ml x 10 ml (Rp198.000). Penfill 100 ui/ml x 3 ml x 1 (Rp73.000), 5 (Rp365,600).

2. HUMALOG/HUMALOG MIX 25 (Eli Lilly)
Komponen: Per Humalog Insulin lispro. Per Humalog Mix 25 Insulin lispro 25%, insulin lispro protamine suspensi 75%.
Indikasi: Untuk pasien DM yang memerlukan insulin untuk memelihara homeostasis normal glukosa. Humalog Stabilisasi awal untuk DM. dapat digunakan bersama insulin manusia kerja lama untuk pemberian pra-prandial.
Dosis: Dosis bersifat individual. Injeksi SK Aktivitas kerja cepat dari obat ini membuat obat ini dapat diberikan mendekati waktu makan (15 menit sebelum makan).
Kontraindikasi: Hipoglikemia. Humalog Mix 25 tidak untuk pemberian IV.
Perhatian: Pemindahan dari terapi insulin lain.Penyakit atau ganguan emosional.Gagal ginjal atau gagal hati. Perubahan aktivitas fisik atau diet. Hamil.
Efek Samping: Lipodistrofi, reaksi alergi lokal & sistemik, hipoglikemia.
Interaksi Obat: Kontrasepsi oral, kortikosteroid, atau terapi sulih tiroid dapat menyebabkan kebutuhan tubuh akan insulin meningkat. Obat hipoglikemik oral, salisilat, antibiotik sulfa, dapat menyebabkan kebutuhan tubuh akan insulin menurun.
Kemasan: Cartridge Humalog 100 iu/mL x 3 mL x 5 (Rp650,000/boks). Cartridge Humalog Mix 25 100 iu/mL x 3 mL x 5 (Rp650,000/ boks).
3. HUMULIN (Eli Lilly)
Komponen: Humulin R Regular soluble human insulin (recombinant DNA origin). Humulin N lsophane human insulin (recombinant DNA origin). Humulin 30/70 Regular soluble human insulin 30% & isophane human insulin suspensi 70% (recombinant DNA origin).
Indikasi: DM.
Dosis: Injeksi secara SK, 1M, Humulin R dapat diberikan secara IV. Dosis disesuaikan dengan kebutuhan individu. Humulin R mulai kerja ½ jam, lamanya 6-8 jam, puncaknya 2-4 jam. Humulin N Mulai kerja 1-2 jam, lamanya 18-24 jam, puncaknya 8-12 jam. Humulin 30/70 Mulai kerja ½ jam, lamanya 14-15 jam, puncaknya 1-8 jam.
Kontrainsikasi: Hipoglikemia.
Perhatian: Pemindahan dari insulin lain, sakit atau gangguan emosi, diberikan bersama obat hiperglikemik aktif.
Efek Samping: Jarang, lipodistrofi, resisten terhadap insulin, reaksi alergi lokal atau sistemik.
Kemasan: Vial 40 ui/ml x 10 ml (Rp111,000).100 ui/ml x 10 ml (Rp245,000). Cartridge 100 ui/ml x 3 ml x 5 (Rp475,000).

2.2 Antidiabetika Oral
Pada tahun 1954 karbutamid diperkenalkan sebagai obat antidiabetes oral pertama dari kelompok sulfonilurea yang struktur dan efek sampingnya mirip sulfonamida. Beberapa tahun kemudian disintesa derivatnya, yaitu tolbutamid dan klorpropamid, tanpa efek sulfa, yang selanjutnya disusul oleh banyak turunan lain dengan daya kerja yang lebih kuat.
Sementara itu sekitar tahun 1959 ditemukan senyawa lain dengan daya antidiabetes, yaitu kelompok biguanida (metformin). Akhirnya pada tahun 1990 dipasarkan kelompok penghambat jenis enzim (akarbose, miglitol) yang cara kerjanya sangat berlainan dengan kedua lainnya. Semua obat ini hanya boleh diberikan pada penderita tanpa ketoasidosis.
2.2.1 Sulfonilurea (klorpropamide, tolbutamide, glibenklamide, gliklazide, glipizid, glikuidon, glimepiride)

§ Mekanisme Kerja
Mekanisme kerjanya adalah merangsang pelepasan insulin dari sel b, sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin. Di dalam tubuh sulfonilurea akan terikat pada reseptor spesifik sulfonilurea pada sel beta pankreas. Ikatan tersebut menyebabkan berkurangnya asupan kalsium dan terjadi depolarisasi membran. Kemudian kanal Ca+ terbuka dan memungkinkan ion-ion Ca2+ masuk sehingga terjadi peningkatan kadar Ca2+ di dalam sel. Peningkatan tersebut menyebabkan translokasi sekresi insulin ke permukaan sel. Insulin yang telah terbentuk akan diangkut dari pankreas melalui pembuluh vena untuk beredar ke seluruh tubuh. Obat ini hanya efektif bagi penderita NIDDM yang tidak begitu berat, yang sel-sel betanya masih bekerja cukup baik. Golongan ini mampu menurunkan kadar gula puasa 60-70 mg/dL dan menurunkan HbA1c 1,5-2 %.

§ Klasifikasi
Sulfonilurea diklasifikasikan menjadi sulfonilurea generasi pertama dan kedua. Pembagian tersebut didasarkan atas kekuatan daya kerja dan efek samping yang ditimbulkan obat tersebut. Sulfonilurea generasi pertama meliputi asetoheksamid, klorpropamid, tolazamid dan tolbutamid. Generasi kedua meliputi glimepirid, glipizid dan gliburid. Generasi kedua berdaya kerja lebih kuat daripada generasi pertama. Perlu diketahui bahwa semua obat-obat sulfonilurea akan menghasilkan efek sama dalam menurunkan kadar gula darah jika diberikan dosis yang sesuai.
§ Farmakokinetik
Resorpsinya dari usus umumnya lancar dan lengkap, sebagian besar terikat pada protein antara 90-99%. Plasma-t½-nya berkisar antara 4-5 jam (tolbutamid, glizipida), 6-7 jam (glibenklamida) sampai 10 jam (gliklazida) atau lebih dari 30 jam (klorpropamida).
§ Efek samping
Efek samping utama yang diketahui dari sulfonilurea adalah hipoglikemia. Kadar gula darah puasa merupakan indikator akan potensi terjadinya hipoglikemia. FPG yang tinggi menandakan peluang terjadinya hipoglikemia besar. Hiponatremia (serum natriun <129>60 tahun), wanita, penggunaan bersama diuretik tiazid.
Efek samping lain dari penggunaan sulfonilurea antara lain adalah ruam kulit, anemia hemolitik, gangguan gastrointestinal dan kolestasis. Reaksi tipe disulfiram pernah dilaporkan terjadi pada pengguna tolbutamid dan klorpropamid yang dikombinasi dengan alkohol.
§ Interaksi obat
Tabel 4 memaparkan obat-obat yang berinteraksi dengan sulfonilurea berikut dengan mekanisme kerjanya. Interaksi obat-obat sulfonilurea generasi pertama umumnya berikatan secara ionik, sedangkan obat-obat generasi kedua lebih banyah berikatan secara nonionik. Obat-obat penginduksi atau penghambat CYP450 2C9 harus dimonitor ketika digunakan bersamaan dengan sulfonilurea. Semua obat yang diketahui berefek merubah kadar gula darah perlu dipertimbangkan penggunaannya bila akan dikombinasi dengan sulfonilurea.


Tabel 4 Obat-obat yang berinteraksi dengan sulfonilurea
Interaksi
Obat
Mengubah posisi ikatan protein : Warfarin, salisilat, fenilbutazon, sulfonamida.
Merubah metabolisme hati (sitokrom-P450) : Kloramfenikol, penghambat MAO, simetidin, rifampin
Perubahan ekskresi ginjal : Alopurinol, probenesid


§ Dosis
Dosis awal dan dosis maksimum dari sulfonilurea dipaparkan pada tabel 5. Untuk pasien berusia lanjut dengan fungsi hati dan ginjal yang masih baik, dianjurkan menggunakan dosis sedikit lebih rendah daripada umumnya. Agar tujuan terapi dapat tercapai, peningkatan dosis diberikan setiap 1-2 minggu (untuk klorpropamid sebaiknya dengan interval lebar).
§ Cara penggunaan
Klorpropamid dan glibenklamid yang masa kerjanya panjang dapat diberikan 1 kali sehari sebelum atau bersama sarapan.
Glikazid dan glipizid dosis rendah diberikan 1 kali sehari sebelum atau bersama sarapan, dosis tinggi diberikan dalamdosis terbagi.
Glikuidon dosis tinggi diberikan dalam 2-3 kali sehari.


§ Beberapa informasi tentang sulfonilurea yang beredar di pasaran:
o DAONIL/SEMI-DAONIL (Sanofi Aventis)
Komponen : Glibenklamid
Indikasi : DM tipe 2 (NIDDM), dimana kadar gula darah tidak dapat dikendalikan secara adekuat dengan diet, latihan fisik dan penurunan berat badan saja.
Dosis : Dosis awal ½-1 tablet Daonil atau 1-2 tablet semi-Daonil, diberikan 1x sehari.
Kontraindikasi : DM tipe 1, koma diabetikum, dekompensasi metabolik diabetik, kerusakan hati yang parah dan disfungsi hati.
Perhatian : Sensitivitas hilang dengan sulfonamid dan derivatnya. Hamil dan laktasi.
Efek samping : Gangguan gastrointestinal, reaksi hipersensitivitas, diskrasia darah.
Interaksi Obat : Alkohol, β-bloker, dezafibrat, biguanid, kloramfenikol, klorfibrat, derivat kumarin, MAOI, salisilat, tetrasiklin mempotensi efek hipoglikemi.
Kemasan : Tablet semi-Dionil 2,5 mg x 100 (Rp111.430). Tablet Dionil 5 mg x 100 (Rp230.945)
o ALDIAB (Glipizid 5mg/tab; Merck)
o CONDIABET (Glibenklamid 5mg/tab;Armoxinda Farma)
o GLUCONIC (Glibenklamid 5mg/tab; Nicholas)
o AMARYL (Glimepirid 1, 2, 3, 4mg/tab; Sanofi aventis)
o GLUCOTROL (Glipizid 5,10mg/tab; Pfizer), dll.

2.2.2 Biguanida (metformin)
§ Mekanisme Kerja
Golongan Biguanida ini mempunyai efek menurunkan kadar gula darah yang meningkat pada penderita diabetes, tetapi tidak meningkatkan sekresi insulin. Penurunan kadar gula darah ini disebabkan oleh peningkatan asupan glukosa ke dalam otot, penurunan glukoneogenesis yang meningkat dan penghambatan absorpsi glukosa intestinal. Metformin meningkatkan sensitivitas insulin di hati dan jaringan periferal (otot). Mekanisme pasti bagaimana metformin dapat meningkatkan sensitivitas insulin masih diteliti. Tetapi mungkin berhubungan dengan adanya adenosine-5-monofosfat yang mengaktifkan aktivitas protein kinase, tirosin kinase dan glukosa transporter.
Efeknya ialah turunnya kadar insulin yang terlalu kuat dan penurunan berat badan, karena bersifat menekan nafsu makan. Pada orang normal, mekanisme antiregulasi akan menutupi efek obat sehingga kadar gula tidak berubah. Metformin tampaknya memperkuat efek insulin dengan meningkatkan ikatan insulin pada reseptornya.
§ Farmakokinetik
Penyerapan oleh usus baik sekali dan obat ini dapat digunakan bersamaan dengan insulin atau sulfonilurea. Metformin mencapai kadar puncak dalam darah setelah 2 jam dan diekskresi melalui urin dalam keadaan utuh dengan waktu paruh 2-5 jam. Metformin mempunyai bioavailabilitas oral sekitar 50-60%, kelarutan rendah pada lemak & memiliki volume distribusi pada cairan tubuh. Metformin tidak dimetabolisme dan tidak berikatan dengan protein plasma. Metformin dieliminasi melalui sekresi tubular ginjal dan filtrasi glomerular. Waktu paruh metformin yaitu 6 jam, secara farmakodinamik efek antihiperglikemia metformin > 24 jam.
§ Efek Samping
Metformin mempunyai efek gastrointestinal seperti mual, kembung, diare pada sekitar 30% pasien, anoreksia dan perasaan kenyang menyebabkan terjadinya penurunan berat badan. Efek samping ini dapat diatasi dengan pemberian obat secara titrasi lambat. Efek samping ini biasanya terjadi selama beberapa minggu. Jika terjadi efek samping pastikan pasien minum metformin dengan makanan atau setelah makan dan kurangi dosis hingga efek samping gastrointestinal ini tidak terjadi. Peningkatan dosis dapat dilakukan dalam beberapa minggu. Terapi metformin jarang terjadi asidosis laktat (3 kasus per 100.000 pasien tiap tahun). Metformin digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, jika diketahui kadar serum kreatinin yaitu 1,4 mg/dl pada wanita dan 1.5 mg/dl pada pria maka metformin dikontraindikasikan. Metformin tidak boleh diberikan pada pasien lanjut usia yang telah mengalami penurunan masa otot, dimana jumlah rata-rata filtrasi glomerular kreatinin urin selama 24 jam kurang dari 70-80 ml/menit.

§ Interaksi
Interaksi yang Merugikan :
a. Metformin-fenprokumon
Menyebabkan peningkatan eliminasi fenprokumon. Hal ini dihubungkan dengan adanya peningkatan aliran darah ke hati.
b. Metformin-alkohol
Alkohol meningkatkan efek antihiperglikemi dan hiperlaktatemi dari metformin. Meskipun demikian, pasien yang diobati dengan metformin sebaiknya menghindari alcohol.
Interaksi yang Menguntungkan :
a. Metformin-golongan sulfonilurea
Merupakan kombinasi yang rasional karena mekanisme kerja yang berbeda yang saling aditif. Kombinasi tersebut dapat menurunkan kadar glukosa darah lebih banyak daripada pengobatan tunggal masing-masing obat tersebut.
b. Metformin-insulin
Kombinasi ini dianjurkan pada pasien obesitas yang kadar glukosa darahnya sulit dikendalikan.
§ Dosis dan Pemberian
Metformin biasanya diberikan dengan dosis 500 mg 2 kali sehari dengan makanan untuk mengurangi efek samping gastrointestinal. Metformin dapat ditingkatkan dosisnya dari 500 mg tiap minggu hingga tercapai glikemik atau 2000 mg/hari. Dimungkinkan dosis metformin sehari 850 mg dan kemudian ditingkatkan setiap 1 atau 2 minggu hingga mencapai dosis maksimal 850 mg sehari 3 kali (2550 mg/hari), sekitar 80% efek penurunan glikemik terlihat pada dosis maksimal efektif 1500 mg dan 2000 mg/hari.

§ Cara penggunaan
Pemberian metformin dapat dimulai dengan dosis 500 mg saat makan malam atau sesudah makan dan dititrasi tiap minggu sebesar 500 mg dengan toleransi pemberian dosis tunggal malam hari sebesar 2000 mg/hari. Metformin dengan pemberian 2-3 kali sehari dapat mengurangi efek samping gastrointestinal dan memberi kontrol glikemik. Penggunaan metformin maksimal 3g/hari.
Tablet Metformin 750 mg dapat dititrasi tiap minggu hingga mencapai dosis maksimum 2250 mg/hari dengan terlebih dahulu diberikan dosis 1500 mg/hari dapat memberikan efek penurunan glikemik.
§ Perhatian
Metformin tidak dianjurkan untuk anak-anak. Obat ini pernah diberikan pada ibu hamil tanpa timbulnya masalah khusus. Tetapi umumnya kehamilan dianggap sebagai kontraindikasi. Metformin dapat masuk ke dalam air susu ibu dalam jumlah kecil karena itu sebaiknya dihindarkan pada wanita menyusui.
§ Beberapa informasi tentang metformin yang beredar di pasaran:
o GLUCOPHAGE (Merck)
Komponen : Metformin HCl
Indikasi : Pengobatan awal untuk NIDDM dengan berat badan lebih atau normal dan diet gagal. Terapi tunggal pada kegagalan sulfonilurea primer dan sekunder. Terapi tambahan pada IDDM untuk menurunkan dosis insulin yang dibutuhkan.
Dosis :Tablet 500 mg Awal 1 tablet 2 kali sehari. Dosis pemeliharaan 1 tablet 3 kali sehari, maks 1 tablet 3 kali sehari.
Kontraindikasi : DM yang koma, ketoasidosis, kerusakan fungsi ginjal yang serius, penyakit hati yang kronik, gagal jantung, infark miokard, alkoholisme, penyakit kronik dan akut yang berhubungan dengan hipoksia jaringan, riwayat penyakit yang berhubungan dengan asidosis laktat, syok, hipersensitivitas.
Perhatian : Fungsi ginjal yang kurang sempurna. Monitor fungsi ginjal secara teratur. Hamil dan menyusui hentikan terapi 2-3 hari sebelum operasi. Kondisi yang dapat menyebabkan dehidrasi, penderita dengan infeksi serius atau trauma.
Efek samping : Gangguan gastrointestinal, asidosis laktat.
Interaksi obat : Sulfonilurea, insulin menyebabkan hipoglikemia. Alkohol meningkatkan resiko asidosisi laktat. Absorpsi vitamin B12 terganggu. Perlu penyesuaian dosis antikoagulan. Simetidin menurunkan bersihan ginjal.
Kemasan : Tablet 500 mg x 100 (Rp91.300), (Askes) 180 (Rp20.700). 850 mg x 100 (Rp137.500), (Askes) 120 (Rp25.530).
o Benofomin (Benofarm)
o Diabex / Diabex Forte (Combiphar)
o Diafac (Phapros)
o Eraphage (Guardian)
o Forbetes (Sanbe)
o Formell (Alpharma)
o Gliformin (Tempo Scan Pasific)
o Glucotika (Ikapharmindo), dll.

2.2.3 Penghambat a-Glukosidase
§ Mekanisme Kerja
a-Glukosidase inhibitor yang sering digunakan dalam pengobatan DM adalah acarbose dan miglitol. Mekanisme kerjanya yaitu dengan menghambat kerja enzim (maltase, isomaltase, sukrase, dan glukoamilase) secara kompetitif dalam usus halus sehingga menunda pemecahan sukrosa dan kompleks karbohidrat. Efeknya adalah mengurangi kadar glukosa darah 2 jam sesudah makan.
§ Farmakokinetik
Mekanisme aksi dari a-Glukosidase inhibitor hanya terbatas dalam saluran cerna beberapa metabolit acarbose diabsorpsi secara sistemik dan diekskresikan melalui renal. Sedangkan sebagian besar miglitol tidak mengalami metabolisme.

§ Indikasi
Sebagai tambahan terhadap sulfonilurea atau biguanid pada DM yang tidak dapat dikendalikan dengan obat dan diet.
§ Efek samping
Efek samping yang sering terjadi adalah flatulence, bloating, kembung, diare.
§ Interaksi Obat
Meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin. Dapat menurunkan efek digoksin.
§ Dosis
Dosis awal yang biasa digunakan 25 mg satu kali sehari, dapat ditingkatkan secara bertahap maksimum sampai 50 mg tiga kali sehari untuk pasien dengan berat badan ≤ 60 kg atau 100 mg tiga kali sehari untuk pasien dengan berat badan >60 kg.
§ Informasi tentang akarbose yang beredar di pasaran:
o GLUCOBAY 50 / GLUCOBAY 100 (Bayer)
Komposisi : Akarbose
Indikasi : Terapi tambahan untuk diet penderita DM.
Dosis : Tergantung respon individu, biasanya 50 mg. Setelah 4-8 minggu dapat ditingkatkan menjadi 100-200 mg 3x sehari.
Kontraindikasi : Penderita <> 99%). Pioglitazon terutama dimetabolisme oleh CYP2C8, dan dalam jumlah sedikit (17%) juga dimetabolisme oleh CYP3A4, yang kemudian akan dieliminasi melalui feses. Rosiglitazon terutama dimetabolisme oleh CYP2C8, dan dalam jumlah sedikit juga dimetabolisme oleh CYP2C9. Waktu paruh kedua obat ini masing-masing adalah 3-7 jam dan 3-4 jam. Durasi kedua obat ini sebagai antihiperglikemia lebih dari 24 jam.
§ Efek samping
Troglitazon (Thiazolidinediones yang pertama kali digunakan untuk pengobatan DM) menyebabkan idiosinkrasi hepatotoksisitas. Sekitar 1,9% pasien yang mengkonsumsi Troglitazon mengalami peningkatan kadar ALT (Alanin aminotransferase) lebih dari 3 kali lipat dari batas normalnya. Sedangkan untuk penggunaan pioglitazon dan rosiglitazon belum ada bukti yang menunjukkan terjadi hepatotoksisitas pada pasien yang mengkonsumsi kedua obat ini. Walaupun begitu, sebaiknya pasien yang menggunakan kedua obat ini harus dimonitor kadar ALTnya.
Efek samping pioglitazon dan rosiglitazon yang terpenting adalah terjadinya resistensi cairan. Penyebab terjadinya resistensi cairan in belum terlalu jelas, tetapi mungkin berkaitan dengan vasodilasi perifer dan atau peningkatan sensitisasi insulin yang menyebabkan terjadinya peningkatan sodium ginjal dan retensi air. Peningkatan berat badan juga dapat terjadi pada penggunaan pioglitazon dan rosiglitazon, karena terjadinya retensi cairan dan penumpukan lemak. Selain itu, ternyata di samping menstimulasi diferensiasi sel lemak, Thiazolidinediones juga menurunkan kadar leptin yang berperan dalam mengatur nafsu makan dan pemasukan makanan.
§ Interaksi obat
Belum ada catatan mengenai interaksi obat yang bermakna signifikan terhadap penggunaan pioglitazon dan rosiglitazon. Kedua obat ini tidak memperlihatkan kemungkinan untuk berperan sebagai inhibitor maupun inducer bagi enzimCYP3A4 dan CYP2C8 (untuk pioglitazon) maupun enzim CYP2C8 dan CYP2C9.
§ Dosis dan pemberian
Dosis awal Pioglitazon dan rosiglitazon yang direkomendasikan masing-masing adalah 15mg dan 2-4mg 1xsehari. Peningkatan dosis mugkin saja dilakukan, dengan mempertimbangkan tujuan terapi dan efek samping. Dosis maksimum untuk pioglitazon adalah 45mg perhari, dan untuk rosiglitazon adalah 8mg perhari.
§ Beberapa informasi tentang tiazolidinedion yang beredar di pasaran :
o ACTOS (Takeda)
Komposisi : Pioglitazon HCl
Indikasi : Kombinasi oral dengan sulfonilurea dan metformin pada penatalaksanaan DM tipe 2 pada pasien insufiensi kontrol glikemik dengan monoterapi sulfonilurea atau metformin.
Dosis : Awal 15-30 mg 1x sehari. Jika dikombinasi dengan sulfonilurea/metformin 15 mg atau 30 mg 1x sehari.
Perhatian : Retensi cairan yang dapat menyebabkan gagal jantung presipitasi atau eksaserbasi. Disfungsi hepatoselular. Monitor enzim liver. Hamil dan laktasi.
Efek samping : Sakit kepala, anemia, berat badan meningkat, artralgia, pusing.
Interaksi obat : Tidak ada interaksi obat dengan digoksin, warfarin, phenprocoumon, metformin dan sulfonilurea.
Kemasan : Tablet 15 mg x 2 x 7 (Rp68.200). 30 mg x 2 x 7 (Rp98.670).
o AVANDAMET (Rosiglitazon maleat 1mg, Metformin HCl 500mg/tab; GlaxoSmithKline).
o AVANDIA (Rosiglitazon 2mg/tab, 4mg/tab, 8mg/tab; GlaxoSmithKline).
o DECULIN (Pioglitazon HCl 15mg/tab, 30mg/tab; Dexamedica).
PERTANYAAN
1. Apakah obat DM (metformin) dapat digunakan sebagai obat diet dalam penekanan nafsu makan?
Jawab :
Metformin dapat digunakan sebagai obat diet karena bersifat menekan nafsu makan. Pada orang normal, mekanisme antiregulasi akan menutupi efek obat sehingga kadar gula tidak berubah. Metformin memperkuat efek insulin dengan meningkatkan ikatan insulin pada reseptornya. Jadi, walaupun digunakan pada orang normal tidak akan mengganggu kadar glukosa darahnya.

2. Wanita hamil yang menderita DM dan pengobatannya tidak bisa diet secara normal. Apakah pengobatan dengan menggunakan Insulin atau dengan obat lain dan bagaimana efeknya?
Jawab :
Pada wanita hamil, metformin tidak dianjurkan selama masa kehamilan dan laktasi, karena dikhawatirkan dapat menyebabkan efek teratogenik pada janin. Dan obat-obat oral dapat berdifusi ke dalam janin melalui plasenta juga pada wanita yang sedang menyusui tidak dianjurkan menggunakan antidiabetik oral karena dapat mencapai air susu ibu (Ca 15 %). Sehingga sebagai gantinya selalu disuntikkan dengan insulin.
Dosis untuk wanita hamil sama seperti orang DM penderita tipe I, yaitu pada DM tipe 1, rata-rata kebutuhan insulin harian adalah 0,5-0,6 unit/kg, dengan kurang-lebih 50% digunakan sebagai insulin basal dan sisanya 50% untuk menurunkan kadar gula darah sesudah makan.

3. Apa yang dimaksud dengan memperbaiki gejala pada pengobatan DM dan Insulin (preparat ) dari hewan atau dari sintetik?
Jawaban:
a. jenis insulin yang dimurnikan
Tahun 1971, ketika insulin jenis “puncak tunggal” dan mono komponen mulai dikenal, Alloway Bressler mulai meneliti hubungan insulin jenis ini dengan terjadinya lipoatropi insulin, alergi insulin, hipertrofi insulin dan diabetes yang labil.
b. Insulin puncak tunggal
Insulin puncak tunggal adalah insuli yang dengan kromatografi gel memakai Sephandex G-50 dalam asam asetat 1 molar hanya menghasilkan 1 puncak.
c. Insulin yang sangat dimurnikan
Insulin yang sangat dimurnikan (highly purified) adalah insulin babi yang melalui proses pemurnian lebih lanjut dengan cara kombinasi kromatografi gel da pertukaran ion. Decret menmukan pasien-pasien yang diobati dengan insulin kerja panjang yang sangat dimurnikan dan berasal dari babi, mempunyai kadar antibody terhadap insulin lebih sedikit secara bermakna, disbanding insulin yang dimuurnikan biasa.
d. Insulin monokomponen
Insulin monokomponen adalah insulin puncak tunggal yang dimurnikan lebih lanjut oleh DEAE selulosa kromatografi dan sephandex G-50 kromatografi. Schlichtkrull, menyatakan bahwa insulin jenis ini mempunyai kemurnian 99,5 %, dan ternyata penyelidikan pada binatang memperlihatkan insulin ini tidak bersifat antigenic.
e. Human insulin
Insulin human ini dapat diproduksi melalui cara modifikasi kimiawi insulin yag berasal dari babi (semesintetik) yaitu dengan melakukan reaksi trans-peptidase pad insulin babi, dimana residu alanin no 30 pada rantai B digantikan ster treonin. Ester ini kemudian dimurnikan, dikonversi menjadi insulin human. Atau dengan cara lain yang lebih sering dipakai yaitu memakai E.coli atau Baker’s yeast (Sacharomyces cerevisiae) memakai tehnik rekombinan DNA (biosintetik). Mempunyai awal kerja yang lebih cepat, puncak dan lama kerja lebih singkat jika dibandingkan dengan insulin sapi





DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2005-2006, MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi, PT InfoMaster, Jakarta, 322-328.
Asdie, Ahmad Husain, 1996, Olahraga/ Latihan Jasmani: Sebagai Terapi dan Bagian Kehidupan pada Diabetes Melitus, Dalam Noer, Sjaifoellah (Ed.), Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, jilid 1, edisi ketiga, Balai penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 642-647.
Curtis L. Triplitt, Charles A. Reasner, William L. Isley, 2002, Diabetes Mellitus, Dalam Talbert, Robert L. (Ed.), Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach, sixth edition, McGraw-Hill companies inc., United State of America, 1342-1343.
Depkes, 2000, Informatorium Obat Nasional Indonesia 2000, Depkes RI Dirjen POM, Jakarta. 263-269
Suyono, Slamet, 1996, Diet pada Diabetes, Dalam Noer, Sjaifoellah (Ed.), Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, jilid 1, edisi ketiga, Balai penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 631-632.
Wells, Barbara G, JT Dipiro, TL Schwinghammer, dan CW Hamilton, 2003, Pharmacotherapy Handbook fifth edition, Mc Graw-Hill Medical Publishing Division, 173-174.

“Mekanisme Regulasi ACTH dan Kaitannya Dengan Manifestasi Klinis Cushing Syndrome”

BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Cushing syndrome adalah kumpulan gejala yang disebabkan oleh hiperadrenokortisisme akibat neoplasma korteks adrenal atau adenohipofisis, atau asupan glukokortikoid yang berlebihan. Bila terdapat sekresi sekunder hormon adrenokortikoid yang berlebihan akibat adenoma hipofisis dikenal sebagai Cushing Disease (Dorland, 2002).

Gejala klinis yang timbul pada pasien disertai dengan hasil pemeriksaan fisik serta laboratorium dapat mengarah ke suatu kesimpulan diagnosis penyakit. Hal ini harus didasarkan pada mekanisme patogenesis dan patofisiologi penyakit tersebut, sehingga selanjutnya dapat ditentukan penatalaksanaan yang paling tepat untuk pasien dalam kasus.

Berikut ini adalah permasalahan dalam skenario 3:

Seorang wanita umur 32 tahun, dirawat di ruang rawat inap penyakit dalam rumah sakit Dr Moewardi Surakarta dengan keluhan sering pusing.

Riwayat penyakit sekarang :

5 bulan yang lalu penderita merasakan bahwa pusing kumat-kumatan, badannya kelihatan makin membesar dan lemah. 1 bulan sebelum masuk rumah sakit pusingnya bertambah berat dan badan semakin melemah dan diperiksakan ke dokter dikatakan gejala Cushing’s syndrome.

Riwayat penyakit dahulu:

Penderita sudah tidak menstruasi sejak 4 bulan (amenorhoe) dan tidak hamil.

Pemeriksaan fisik :

Keadaan umum lemah, gizi obeis, kesadaran compos mentis. Tekanan darah Hipotensi (90 / 60 mm Hg). Muka moon face, tumbuh rambut banyak di dada, striae di abdomen dan kulit seluruh badan hiperpigmentasi.

Pemeriksaan penunjang :

Kadar natrium serum 130 mg/dl, kadar gula darah puasa 70 mg/dl. Two-day low-dose dexamethason test masih menunggu hasil. Penderita telah dilakukan pemeriksaan CT scan doubel kontras kepala ditemukan tumor di hipofise.

B. RUMUSAN MASALAH

1. Bagaimana mekanisme kerja dan regulasi hormon adrenokortikal?
2. Bagaimanakah patogenesis dan patofisiologi Cushing Syndrome?
3. Apakah dasar kriteria diagnosis Cushing Syndrome?
4. Bagaimanakah penatalaksanaan Cushing Syndrome?

C. TUJUAN PENULISAN

1. Mengetahui mekanisme kerja dan regulasi hormon adrenokortikal.
2. Mengetahui patogenesis dan patofisiologi Cushing Syndrome.
3. Mengetahui dasar kriteria diagnosis Cushing Syndrome.
4. Mengetahui penatalaksanaan Cushing Syndrome.

D. MANFAAT PENULISAN

· Mahasiswa mengetahui dasar teori endokrinologi dan aplikasinya dalam pemecahan kasus dalam skenario.

F. HIPOTESIS

Pasien dalam kasus memderita Cushing Syndrome akibat konsekuensi berlebihnya sekresi glukokortikoid yang mempengaruhi sebagian besar proses metabolisme, sehingga laporan ini akan lebih fokus membahas fisiologi kortisol sebagai glukokortikoid utama.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Hormon Adrenokortikal

Kelenjar adrenal terletak di kutub superior kedua ginjal. Setiap kelenjar terdiri dari dua bagian yang berbeda, yaitu korteks dan medula, dengan korteks sebagai bagian terbesar. Medula adrenal mensekresikan hormon epinefrin dan norepinefrin yang berkaitan dengan sistem saraf simpatis, sedangkan korteks adrenal mensekresikan hormon kortikosteroid. Korteks adrenal mempunyai 3 zona:

1. Zona glomerulosa: sekresi mineralokortikoid-aldosteron. Sekresi aldostern diatur oleh konsentrasi angiotensin II dan kalium ekstrasel.
2. Zona fasikulata: lapisan tengah dan terlebar, sekresi glukokortikoid-kortisol, kortikosteron, dan sejumlah kecil androgen dan esterogen adrenal. Sekresi diatur oleh sumbu hipotalamus-hipofisis oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH).
3. Zona retikularis: sekresi androgen adrenal dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstenedion, dan sejumlah kecil esterogen dan glukokortikoid. Sekresi diatur oleh ACTH, dan faktor lain seperti hormon perangsang-androgen korteks yang disekresi oleh hipofisis.

Dari korteks adrenal dikenali lebih dari 30 jenis hormon steroid, namun hanya dua jenis yang jelas fungsional, yaitu aldosteron sebagai mineralokortikoid utama dan kortisol sebagai glukokortikoid utama. Aktivitas mineralokortikoid mempengaruhi elektrolit (“mineral”) cairan ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Sedangkan glukokortikoid meningkatkan glukosa darah, serta efek tambahan pada metabolisme protein dan lemak seperti pada metabolisme karbohidrat (Guyton and Hall, 2007).

B. Hormon Glukokortikoid

Sedikitnya 95% aktivitas glukokortikoid dari sekresi adrenokortikal merupakan hasil dari sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortisol. Namun, sejumlah kecil aktivitas glukokortikoid yang cukup penting diatur oleh kortikosteron.

Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat adalah sebagai berikut: 1) perangsangan glukoneogenesis dengan cara meningkatkan enzim terkait dan pengangkutan asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama dari otot; 2) penurunan pemakaian glukosa oleh sel dengan menekan proses oksidasi NADH untuk membentuk NAD⁺; dan 3) peningkatan kadar glukosa darah dan “Diabetes Adrenal” dengan menurunkan sensitivitas jaringan terhadap insulin.

Efek kortisol terhadap metabolisme protein adalah sebagai berikut: 1) pengurangan protein sel; 2) kortisol meningkatkan protein hati dan protein plasma; dan 3) peningkatan kadar asam amino darah, berkurangnya pengangkutan asam amino ke sel-sel ekstrahepatik, dan peningkatan pengangkutan asam amino ke sel-sel hati. Jadi, mungkin sebagian besar efek kortisol terhadap metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol untuk memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek hepatik.

Efek kortisol terhadap metabolisme lemak adalah sebagai berikut: 1) mobilisasi asam lemak akibat berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak sehingga menyebabkan asam-asam lemak dilepaskan; dan 2) obesitas akibat kortisol berlebihan karena penumpukan lemak yang berlebihan di daerah dada dan kepala, sehingga badan bulat dan wajah “moon face”, disebabkan oleh perangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat daripada mobilisasi dan oksidasinya.

Selain efek dan fungsi yang terkait metabolisme, kortisol penting dalam mengatasi stres dan peradangan karena dapat menekan proses inflamasi bila diberikan dalam kadar tinggi, dengan mekanisme menstabilkan membran lisosom, menurunkan permeabilitas kapiler, menurunkan migrasi leukosit ke daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak, menekan sistem imun sehingga menekan produksi limfosit, serta menurunkan demam terutama karena kortisol mengurangi pelepasan interleukin-1 dari sel darah putih. Kortisol juga dapat mengurangi dan mempercepat proses inflamasi, menghambat respons inflamasi pada reaksi alergi, mengurangi jumlah eosinofil dan limfosit darah, serta meningkatkan produksi eritrosit, walaupun mekanismenya yang belum jelas.

Hormon glukokortikoid mempunyai mekanisme kerja seluler sebagai berikut: 1) hormon masuk ke dalam sel melalui membran sel; 2) hormon berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma; 3) kompleks hormon-reseptor kemudian berinteraksi dengna urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut elemen respons glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekan transkripsi gen; dan 4) glukokortikoid akan meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk mempengaruhi sintesis mRNA utnuk protein yang memperantarai berbagai pengaruh fisiologis.

Regulasi kortisol dipengaruhi oleh hormon ACTH yang disekresi oleh hipofisis. ACTH ini merangsang sekresi kortisol. Sedangkan sekresi ACTH sendiri diatur oleh CRF/CRH (Corticotropin Releasing Factor/Hormone) dari hipotalamus. ACTH ini mengaktifkan sel adrenokortikal untuk memproduksi steroid melalui peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP). Kortisol ini apabila berlebih mempunyai umpan balik negatif terhadap sekresi ACTH dan CRF yang masing-masing mengarah pada hipofisis dan hipotalamus agar sekresi CRF, ACTH, dan kortisol kembali menjadi normal (Guyton and Hall, 2007).

Berlawanan dengan aldosteron, kortisol pada keadaan tertentu dapat menyebabkan retensi Na⁺ dan meningkatkan ekskresi K⁺, tetapi efek ini jauh lebih kecil daripada aldosteron. Hal ini disebabkan karena kortisol dapat menambah kecepatan filtrasi glomeruli; selain itu kortisol juga dapat meningkatkan sekresi tubuli ginjal (Gunawan et.al, 2007).

C. Adenoma Hipofisis

Tumor hipofisis merupakan 10-15% dari seluruh neoplasma intrakranial. Dari pemeriksaan histopatologi diketahui bahwa 85-90% tumor hipofisis merupakan tumor functioning yang terdiri dari prolaktinoma (60%), tumor yang memproduksi GH dan ACTH masing-masing 20% dan 10%, sementara tumor dengan hipersekresi TSH dan gonadotropik sangat jarang. Sedangkan tumor hipofisis yang non-functioning hanya 10%.

Tumor dapat diklasifikasikan menjadi mikroadenoma dan makroadenoma berdasarkan ukurannya. Morbiditas akibat mikroadenoma disebabkan oleh sekresi hormon yang berlebih, sedangkan morbiditas makroadenoma disebabkan oleh efek massa tumor, ketidakseimbangan hormonal (karena defisiensi hormon karena kompresi sel normal, atau produksi hormon yang berlebih oleh tumor), dan komorbiditas pasien.

Gangguan pada hipofisis dapat memiliki gambaran klinis yang bervariasi, berupa: 1) defisiensi satu atau lebih hormon hipofisis; 2) kelebihan hormon; 3) efek massa tumor; dan 4) ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan CT scan atau MRI (Soedoyo et.al, 2006).

D. Cushing Syndrome

Gejala khusus penyakit Cushing adalah adanya mobilisasi lemak dari bagian bawah tubuh, wajah membengkak, dan potensi androgenik dapat menimbulkan timbulnya jerawat dan hirsutisme (penumbuhan bulu wajah yang berlebihan). Gambaran wajah tersebut sering digambarkan seperti “moon face”. Kira-kira 80% pasien juga mengalami hipertensi ringan akibat efek mineralokortikoid ringan dari kortisol. Selain itu juga terjadi kenaikan kadar gula darah, lemahnya otot, dan timbulnya striae. Mungkin pasien juga mengalami osteoporosis akibat berkurangnya endapan protein pada tulang (Guyton and Hall, 2007).

E. Penatalaksanaan Cushing Syndrome

Pengobatan Cushing syndrome terdiri atas pengangkatan tumor adrenal atau mengurangi sekresi ACTH bila dimungkinkan. Tumor hipofisis kadang dapat diangkat dengan tindakan operasi atau dapat dirusak dengan cara radiasi. Obat yang dapat menghambat steroidogenesis seperti metirapon, ketokonazol, dan aminoglutemid, atau yang menghambat sekresi ACTH seperti anatagonis serotonin dan inhibitor transaminase-GABA dapat pula dilakukan bila pembedahan tidak dapat dilakukan (Guyton and Hall, 2007).

BAB III

PEMBAHASAN

Hormon adrenokortikal diatur oleh hipotalamus yang mensekresi CRF, kemudian CRF merangsang hipofisis mensekresi ACTH. ACTH kemudian merangsang korteks adrenal untuk mensekresi hormon-hormon adrenokortikal, terutama glukokortikoid berupa kortisol, karena regulasi aldosteron didasarkan pada kadar angiotensin II dan kalium. Kortisol ini kemudian apabila berlebih dapat menimbulkan mekanisme umpan balik negatif terhadap hipotalamus dan hipofisis.

Dari gejala-gejala yang telah dialami pasien, hal tersebut menunjukkan bahwa terdapat efek yang berlebih dari kortisol. Selain gejala klinis, perlu dilakukan pemeriksaan penunjang seperti CT scan. Sedangkan pemeriksaan dexamethason berfungsi untuk membedakan antara Cushing Syndrome-ACTH dependent dan ACTH independent.

Berdasarkan hasil CT scan, didapatkan adanya tumor hipofisis. Efek massa tumor pada sella tursika terhadap struktur sekitarnya inilah yang dapat menyebabkan penderita merasa sering sakit kepala atau pusing. Tubuh penderita bertambah besar diakibatkan adanya penumpukan lemak pada dada dan kepala khas gejala klinis Cushing Syndrome, yang disertai wajah “moon face”. Mobilisasi protein terutama dari otot sebagai bahan glukoneogenesis selanjutnya menjadi penyebab pasien lemah karena protein yang di“ambil” berasal dari jaringan ekstrahepatik terutama otot dan jaringan limfoid, sehingga fungsi imunitas juga akan menurun pada keadaan kortisol sangat berlebih. Sedangkan amenore dan rambut yang tumbuh di dada terjadi akibat efek androgen adrenal yang berlebih. Preprohormon ACTH dan MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) sama, yaitu POMC (proopiomelanokortin), sehingga apabila sekresi ACTH meningkat, maka sekresi MSH juga ikut meningkat. ACTH yang mengandung rangkaian MSH mempunyai efek perangsang melanosit kira-kira 1/30 dari MSH, namun karena sekresi MSH murni sangat sedikit sedangkan ACTH sangat besar, maka ACTH jauh lebih penting daripada MSH dalam menentukan jumlah melanin kulit. Karena itulah terjadi keadaan hiperpigmentasi. Sedangkan hilangnya sintesis protein dalam jaringan seperti kulit, otot, pembuluh darah, dan tulang menyebabkan ruptur serabut-serabut elastis berupa tanda regang berwarna ungu pada abdomen yang disebut striae. Pada kasus hiperkortisisme, seharusnya pasien mengalami hipertensi, akibat sifat retensi Na dari mineralokortikoid, yang walaupun efeknya sedikit tetapi juga dimiliki oleh kortisol. Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat berupa peningkatan glukoneogenesis menyebabkan kenaikan kadar glukosa darah juga karena kortisol menurunkan sensitivitas jaringan terhadap insulin.

Penatalaksanaan primer untuk kasus adalah operasi tumor hipofisis. Jika gagal, maka kelenjar adrenal diangkat. Kedua, dengan obat-obatan seperti ketokonazol yang menghambat sintesis kortisol, metyrapon, mifepriston, dan aminoglutemid yang menghambat perubahan kolesterol menjadi ∆-5-pregnenolon dalam sintesis hormon.

BAB IV

PENUTUP

A. KESIMPULAN

1. Hipotalamus mensekresi CRF, yang mengatur sekresi ACTH oleh hipofisis anterior. ACTH kemudian akan merangsang korteks adrenal menghasilkan hormon adrenokortikal.
2. Adanya desakan massa tumor di hipofisis dalam sella tursika mengakibatkan pasien merasa pusing. Wajah “moon face” diakibatkan adanya penumpukan lemak khas gejala Cushing syndrome. Striae dan lemah yang dirasakan pasien terjadi akibat mobilisasi protein dari jaringan otot. Amenore dan rambut yang tumbuh berlebih adalah konsekuensi dari berlebihnya sekresi adrenal. Hiperpigmentasi terjadi karena meningkatnya sekresi ACTH yang juga menentukan pembentukan melanin. Sifat retensi Na yang juga dimiliki oleh kortisol menyebabkan terjadinya hipertensi pada kasus hiperkostisisme.
3. Diagnosis Cushing Syndrome didasarkan pada gejala-gejala klinis, hasil pemeriksaan CT scan, dan dexamethason-test.
4. Penatalaksanaan primer Cushing Syndrome adalah dengan tindakan operasi tumor hipofisis atau pengangkatan kelenjar adrenal. Sedangkan pilihan kedua adalah dengan obat-obatan.

B. SARAN

1. Sebaiknya pasien menjalani operasi pengangkatan tumor hipofisis dahulu, kemudian mungkin juga dapat dikombinasikan dengan obat-obatan penghambat sintesis hormon adrenokortikal.

DAFTAR PUSTAKA

Dorland, W.A Newman. 2002. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 29. Jakarta: EGC.

Gunawan, Sulistia Gan. Setiabudy, Rianto. Nafrialdi. Elysabeth. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta: FKUI.

Guyton, Arthur C. Hall, John E. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta: EGC.

Soedoyo, Aru W. Setiyohadi, Bambang. Alwi, Idrus. Simadibrata K, Marcellus. Setiati, Siti. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI.

MEKANISME PENCEGAHAN RASA SAKIT MELALUI ANESTESI

MEKANISME PENCEGAHAN RASA SAKIT MELALUI ANESTESI à trias anestesi umum (analgesi,hipnosi & relaksasi)

I. PENDAHULUAN
Pada umumnya rasa sakit atau nyeri timbul sebagai reaksi dari mekanisme protektif, tetapi sering kali muncul tanpa tujuan yang berguna dan dapat mengganggu kemampuan kerja, tidur, makan dan dalam bentuk ekstrim malah mempengaruhi keinginan hidup seseorang. Sebagai suatu gejala, rasa nyeri menuntut pertolongan segera dan biasanya membawa banyak penderita pergi kedokter daripada penyebab yang lainnya. Rasa nyeri ini bukan hanya pengalaman yang menyengsarakan tetapi apabila berlangsung terus menerus juga dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan pada organ-organ vital yang mengakibatan gangguan atau kerusakan jaringan.
Macam-macam cara dipakai untuk memerangi rasa nyeri tersebut. Obat untuk menghilangkan nyeri terbagi ke dalam 2 kelompok, yaitu analgetik dan anestesi. Analgetik adalah obat pereda nyeri tanpa disertai hilangnya perasaan secara total. seseorang yang mengkonsumsi analgetik tetap berada dalam keadaan sadar. Analgetik tidak selalu menghilangkan seluruh rasa nyeri, tetapi selalu meringankan rasa nyeri.
Beberapa jenis anestesi menyebabkan hilangnya kesadaran, sedangkan jenis yang lainnya hanya menghilangkan nyeri dari bagian tubuh tertentu dan pemakainya tetap sadar. Anestesi antara lain adalah blok syaraf atau blok analgesic melalui penyuntikan anestesi lokal atau bahan-bahan neurolitik ke dekat atau ke dalam syaraf/syaraf-syaraf atau ke dalamstruktur yang peka akan rasa nyeri. Cara ini relatif sederhana tidak memerlukan peralatan macam-macam, ruang dan tenaga yang banyak, dan masa perawatan singkat. Untuk lebih memahami tentang anestesi, macam-macam anestesi dan mekanisme kerjanya, maka di dalam makalah ini akan dibahas lebih dalam tentang anestesi tersebut.

II. RUMUSAN MASALAH
Dalam makalah ini akan dibahas lebih dalam mengenai anastesi, antara lain:
A. Apakah yang dimaksud dengan anestesi?
B. Berapa macamkah pembagian anestesi?
C. Bagaimana mekanisme kerja anestesi?
D. Apakah terdapat kebaikan-kebaikan dan efek samping dari anestesi?

III. PEMBAHASAN
A. Pengertian Anestesi
Anestesi (pembiusan; berasal dari bahasa Yunani an-"tidak, tanpa" dan aesthētos, "persepsi, kemampuan untuk merasa"), secara umum berarti suatu tindakan menghilangkan rasa sakit ketika melakukan pembedahan dan berbagai prosedur lainnya yang menimbulkan rasa sakit pada tubuh. Istilah anestesi digunakan pertama kali oleh Oliver Wendel Holmes Sr pada tahun 1846.
Anestetika adalah obat-obatan yang dapat menimbulkan anesthesia atau narkosa (bahasa Yunani: an = tanpa, aesthesis = perasaan yakni suatu keadaan depresi umum yang bersifat reversible dari pelbagai pusat-pusat di SSP, dimana seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan, sehingga agak mirip keadaan pingsan. Sedangkan anestesiologi adalah cabang ilmu kedokteran yang mendasari berbagai tindakan yang meliputi pemberian anestesi ataupun anelgesi, pengawasan keselamatan pasien dioperasi atau tindakan lainnya, bantuan hidup (resusitasi), perasaan intensif pasien gawat. Pemberian terapi inhalasi, dan penanggulangan nyeri menahun.
B. Pembagian Anestesi
Anestesi dibagi menjadi dua kelompok yaitu anestesi umum dan anestesi lokal. Pada anestesi umum hilangnya rasa sakit disertai hilangnya kesadaran, sedangkan pada anestesi lokal hilangnya rasa sakit tanpa disertai hilang kesadaran.
1. Anestesi Umum
Anestesi umum adalah tindakan menghilangkan rasa nyeri/sakit secara sentral disertai hilangnya kesadaran dan dapat pulih kembali Komponen trias anestesi ini dapat dicapai dengan menggunakan obat yang berbeda secara terpisah. Teknik ini sesuai untuk pembedahan abdomen yang luas, intraperitonium, toraks, intrakanial, pembedahan yang berlangsung lama dan operasi dengan posisi tertentu yang memerlukan pengendalian pernapasan.

Cara pemberian anestesi umum:
a) Parenteral (intramuscular/intravena). Digunakan untuk tindakan yang singkat atau induksi anestesi. Umumnya diberikan thiopental, namun pada kasus tertentu dapat digunakan ketamin, diazepam dll. Untuk tindakan yang lama anestesi parenteral dikombinasikan dengan cara lain.
b) Perektal. Dapat dipakai pada anak untuk induksi anestesi atau tindaka singkat.
c) Anestesi inhalasi yaitu anestesi dengan menggunakan gas atau cairan anestesi yang mudah menguap (volatile agent) sebagai zat anestetik melalui udara pernapasan. Zat anestetik yang digunakan berupa campuran gas (dengan O2) dan konsentrasi zat anestetik tersebut tergantung dari tekanan parsialnya. Tekanan parsial dalam jaringan otak akan menentuka kekuatan daya anestesi. Zat anestetik disebut kuat bila dengan tekanan parsial yang rendah sudah dapat member anestesi yang adekuat.

Guedel (1920) membagi anestesi umum dengan eter kedalam 4 stadium yaitu:
a) Stadium I (analgesi) dimuai dari saat pemberian zat anestetik sampai hilangnya kesadaran pada stadium ini pasien masih dapat mengikuti perintah dan terdapat analgesi (hilangnya rasa sakit). Tindakan pembedahan ringan seperti pencabutan gigi dan biopsy kelenjar dapat dilakukan pada stadium ini.
b) Stadium II (delirium/eksitasi, hiperrefleksi) dimulai dari hilangnya kesadaran dan refleksi bulu mata sampai pernapasan kembali teratur pada stadium ini terlihat adanya eksitasi dan gerakan yang tidak menurut kehendak, pasien tertawa, berteriak, menangis, pernapasan tidak teratur, kadang-kadang apne dan hiperpnu, tonus otot rangka meningkat, inkontinensiaurin dan alvi dan muntah. Stadium ini harus cepat dilewati karena dapat menyebabkan kematian.
c) Stadium III (pembedahan) dimulai dengan teraturnya pernapasan sampai pernapasan spontan hilang. Stadium III dibagi menjadi 4 plana yaitu:
 Plana I : pernapasan teratur dan spontan, dada danv perut seimbang, terjadi gerakan bola mata yang tidak menurut kehendak, pupil miosis, refleks cahaya ada, lakrimasi meningkat, refleks faring dan muntah tidak ada dan belum tercapai relaksasi otot lurik yang sempurna.
 Plana 2 : pernapasan teratur dan spontan, perut danv volume dada tidak menurun, frekuensi meningkat, bola mata tidak bergerak terfiksasi ditengah, pupil midriasis, refleks cahaya mulai menurun, relaksasi oto sedang dan refleks laring hilang sehingga dapat dikerjakan intubasi.
 Plana 3 : pernapasan teratur oleh perut karena ototv interkostal mulai paralisis, lakrimasi tidak ada, pupil midriassis dan sentral, refleks laring dan peritoneum tidak ada, relaksaai otot lurik hampir sempurna (tonus otot semakin menurun).
 Plana 4 : pernapasanv tidak teratur oleh perut karena otot interkostal paralisis total, pupil sangat midriasis, refleks cahaya hilang, refleks sfingterani dan kelenjar air mata tidak ada, relaksasi otot lurik sempurna (tonus otot sangat menurun).
d) Stadium IV (paralisis medulla oblongata) dimulai dengan melemahnya pernapasan perut dibanding stadium III plana 4. Pada stadium ini tekanan darah tidak dapat diukur, denyut jantung berhenti dan akhirnya terjadi kematian. Kelumpuhan pernapasan pada stadium ini tidak dapat diatasi dengan pernapasan buatan.
2. Anestesi Lokal
Anestesi/analgesi lokal adalah tindakan menghilangkan nyeri atau sakit secara lokal tanpa disertai hilangnya kesadaran. Pemberian anestetik lokal dapat dilakukan dengan teknik:
a) Anestetik permukaan yaitu pengolesan atau penyemprotan analgetik lokal diatas selaput mukosa seperti mata, hidung, dan faring.
b) Anestesi infiltrasi yaitu penyuntikan larutan analgetik lokal langsung diarahkan disekitar tempat lesi, luka atau insisi. Cara infiltrasi yang sering digunakan adalah blokade lingkar dan obat disuntikan intradermal atau subkutan.
c) Anestesi blok yaitu penyuntikan analgetik lokal langsung ke syaraf utama atau pleksus syaraf. Hal ini bervariasi dari blokade pada syaraf tunggal misalnya syaraf oksipital dan pleksus brankialis, nestesi lokal, anestesi epidural, dan anestesi kaudal. Pada anestesi spinal, analgetik lokal disuntikkan kedalam ruang subaraknoid diantara konus medularis dan bagian akhir ruang subaraknoid. Anestesi epidural diperoleh dengan menyuntikkan zat anestetik lokal kedalam ruang epidural. Pada anestesi kaudal, zat anelgetik lokal disuntikkan melalui hiatus sakralis.
d) Analgesi regional intravena yaitu penyuntikkan larutan analgetik lokal intravena. Ekstremitas dieksanguinasi dan isolasi bagian proksimalnya dari sirkulasi sintemik dengan turniket pneumatik.
Untuk suatu obat dapat digunakan sebagai anestetikum lokal yang baik, maka beberapa persyaratan harus dipenuhi, antara lain:
a) Tidak merangsang jaringan;
b) Tidak mengakibatkan kerusakan permanen terhadap susunan saraf;
c) Toksisitas sistemik yang rendah;
d) Efektif dengan jalan injeksi atau penggunaan setempat pada selaput lendir;
e) Waktu untuk memulai daya kerjanya sesingkat mungkin dan untuk jangka waktu yang cukup lama, dan;
f) Dapat larut dalam air serta menghasilkan larutan yang stabil, juga terhadap pemanasan (sterilisasi).
C. Mekanisme Kerja Anestesi
Mekanisme pencegahan rasa sakit melalui anestesi bertujuan untuk meminimalisasi adanya efek samping yang membahayakan seperti pada penggunaan narkosa. Walaupun demikian, terdapat perbedaan dalam mekanisme kerja anestesi lokal dan anestesi umum yang sangat mencolok, antara lain sebagai berikut:
1) Anestesi Umum
Kebanyakan anestesi umum tidak dimetabolisasi oleh tubuh karena tidak bereaksi secara kimiawi dengan zat-zat faal. Maka teori-teori yang dicoba untuk menerangkan khasiatnya selalu berdasarkan sifat-sifat fisiknya.
Yang tertua adalah teori lemak dari Meyer-Overton yang membuktikan adanya hubungan erat antara sifat lipofil suatu zat dengan kekuatan anestetiknya. Atas dasar perbandingan daya-larutannya dalam munyak dan dalam air telah dibuat penggolongan dari anestetika. Teori ini ternyata kurang memuaskan dan sebetulnya tidak menjelaskan mekanisme kerjanya obat atas membrane sel atau atas reseptor apapun.
Suatu teori baru menyarankan bahwa anestetika umum dapat membentuk hidrat-hidrat dengan air yang stabil di bawah pengaruh protein-protein SSP. Hidrat-hidrat gas SSP ini mungkin dapat merintangi transmisi rangsangan-rangsangan di sinaps-sinaps dan dengan demikian mengakibatkan anesthesia.
Mekanisme kerja obat anestesi umum sampai sekarang belum jelas meskipun mekanisme kerja susunan syaraf pusat dan susunan syaraf perifer mengalami banyak kemajuan pesat. Maka timbullah berbagai teori. Beberapa teori yang dikemukakan adalah:
a) Teori koloid : zat anestesi akan menggumpalkan sel koloid yang menimbilkan anestesi yang bersifat reversible diikuti dengan proses pemulihan. Christiansen (1965) membuktikan bahwa pemberian eter dan halotan akan menghambat gerakan dan aliran protoplasma dalam amoeba.
b) Teori lipid : ada hubungan kelarutan zat anestetik dalam lemak dan timbulnya anestesi. Makin tinggi kelarutan makin kuat sifat anestetinya.
c) Teori adsorpsi dan tegangan permukaan : pengumpulan zat anestesi pada permukaan sel menyebabkan proses metabolisme dan transmisi neural terganggu sehingga timbul anestesi.
d) Teori biokimia : pemberian zat anestesi akan menurunkan transmisi sinaps di ganglion servikalis superiror dan menghambat formation retikularis asenden untuk mempertahankan kesadaran.
e) Teori fisika : zat anestesi dengan air didalam susunan syaraf pusat dapat membentuk mikrokristal sehingga mengganggu fungsi sel otak.
2) Anestesi Lokal
Pusat mekanisme kerja anestetika lokal adalah di membran sel. Seperti juga alkohol dan barbital-barbital, maka anestetika local memblokir penerusan impuls dengan jalan mencegah kenaikan permeabelitas membrane sel terhadap ion-ion natrium, yang perlu bagi fungsi saraf yang layak. Pada waktu yang bersamaan ambang kepekaan terhadap rangsangan listrik lambat-laun meningkat yang pada akhirnya memblokir penerusan (konduksi) impuls.
Diperkirakan bahwa proses stabilisasi membrane tersebut ion-ion kalsium memegang peranan penting, yakni molekul-molekul lipofil besar dari anestetika local mungkin mendesak sebagian ion-ion kalsium di dalam membrane sel tanpa mengambil alih fungsinya. Dengan demikian membrane sel menjadi lebih padat dan stabil, serta dapat lebih baik melakukan segala sesuatu perubahan dalam permeabelitas.

Di samping ini anestetika local menggangu fungsi dari semua organ-organ dalam mana terjadi konduksi/transmisi dari impuls-impuls. Dengan demikian anestetika local mempunyai efek yang penting terhadap SSP, ganglia otonom, cabang-cabang neuromoskular dan semua jaringan otot.
Obat anestesi lokal adalah obat yang menghambat hantaran syaraf bila dikenakan secara lokal pada jaringan syaraf dengan kadar cukup. Obat ini bekerja pada setiap bagian syaraf. Pemberian anestetik lokal pada kulit akan menghambat transmisi impuls sensorik. Sebaliknya, pemberian anestesi lokal pada batang syaraf menyebabkan paralisis sensorik dan motorik di daerah yang dipersyarafinya.
Mekanisme kerja anestesi lokal adalah mencegah konduksi dan timbulnya impuls syaraf. Tempat kerjanya terutama di membran sel.

Obat anestetik lokal dikelompokkan menjadi:
a) Kokain
b) Anestetik lokal sintetik seperti brokan, lidokain, batetamid, dibukain, mepivakain, tetrakain dsb.
D. Efek Samping Anestesi
Hampir semua anestetika mengakibatkan sejumlah efek samping, walaupun tetap ada beberapa kebaikan/keuntungannya, misalnya pada:
1. Anestesi Umum
 Kebaikan-kebaikannyav
a) Alat-alat dan obat lebih kompleks dibandingkan dengan alat dan obat-obat untuk analgesi regional.
b) Fasilitas perawatan pasca bedah dan cara perawatan lebih rumit dibandingkan dengan penderita sadar yang telah mengalami analgesia regional.


 Efek sampingnyav
a) Menekan pernafasan; paling sedikit pada N2O, eter dan trikloretilen.
b) Mengurangi kontraksi jantung, terutama halotan dan metoksifluran; paling ringan efek ini pada eter.
c) Merusak hati, terutama senyawa-senyawa klor, misalnya kloroform.
d) Merusak ginjal, khususnya metoksifluran.
2. Anestesi Lokal
 Kebaikan-kebaikannyav
a) Kemungkinan pneumothorax, blockade, n. laryneus recurrent, n. phrenicus, n. vagus, penyuntikan epidural atau subarachnoideal tidak ada sama sekali.
b) Kalau perlu dapat dilakukan blockade kiri-kanan tanpa takut gangguan pernafasan
 Efek sampingv
a) Kadang-kadang penderita dengan kelainan di tangan tidak melakukan abduksi, flexi dan supinasi.
b) Volume yang digunakan jauh lebih banyak daripada supraclavicular block.
c) Sangat susah dilakukan pada penderita gemuk dimana pulsasi arteri susah diraba.
IV. KESIMPULAN
1. Anestesi (pembiusan; berasal dari bahasa Yunani an-"tidak, tanpa" dan aesthētos, "persepsi, kemampuan untuk merasa"), secara umum berarti suatu tindakan menghilangkan rasa sakit ketika melakukan pembedahan dan berbagai prosedur lainnya yang menimbulkan rasa sakit pada tubuh.
2. Anestesi dibagi menjadi dua kelompok yaitu:
a. Anestesi Umum
b. Anestesi Lokal
3. Mekanisme kerja anestesi:
a. Anestesi umum
Kebanyakan anestesi umum tidak dimetabolisasi oleh tubuh karena tidak bereaksi secara kimiawi dengan zat-zat faal. Maka teori-teori yang dicoba untuk menerangkan khasiatnya selalu berdasarkan sifat-sifat fisiknya.
b. Anestesi lokal
Mekanisme kerja anestesi lokal adalah mencegah konduksi dan timbulnya impuls syaraf. Tempat kerjanya terutama di membran sel.
4. Hampir semua anestetika menyebabkan efek samping, tetapi anestesi juga memiliki beberapa kebaikan-kebaikan/keuntungan.

V. PENUTUP
Demikian uraian makalah ini, apabila ada kesalahan baik itu dari penulis, penggunaan kata-kata yang kurang sesuai dengan kaidah bahasa Indonesia maupun dari penguraian masalah yang kurang jelas, penulis mohon maaf. Tentunya sebagai manusia biasa dalam pembuatan makalah ini masih terdapat kekurangan, maka dari itu bimbingan atau kritikan akan membangun bagi penulis agar menjadi lebih baik di kesempatan mendatang. Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin….

Daftar Pustaka

DRS. Tan Hoan Tjay & DRS. Kirana Rahardja. Obat-Obat Penting. Jakarta. CV. Permata: 1978.
Mansjoer, Arif. Kapita Selekta Kedokteran Jilid 2. Jakarta. Media Aesculapius Fakultas Kedokteran UI: 2000.
Sukandar, Enday, dkk. Bunga Rampai Ilmu Kedokteran. Bandung. Offset Alumni: 1982.
http://moveamura.wordpress.com/farmakologi/ Jumat, 04 Desember 2009 Jam 09.24
http://www.isfinational.or.id/artikel/59/743-seputar-obat-bius-lain-jenis-lain-kegunaannya.html Jumat, 04 Desember 2009 Jam 09.30